Nació en Pontecurone, diócesis de Tortona, el 23 de junio de 1872. A los 13 años fue recibido en el convento franciscano de Voghera (Pavía) que abandonó después de un año por motivos de salud. De 1886 a 1889 fue alumno de San Juan Bosco en el Oratorio de Valdocco de Turín. El 16 de octubre de 1889 entró en el seminario de Tortona. Se dedicó a vivir la solidaridad con el prójimo en la Sociedad de Mutuo Socorro San Marciano y en la Conferencia de San Vicente. El 3 de julio de 1892, abrió en Tortona el primer Oratorio para cuidar la educación cristiana de los jóvenes. Al año siguiente, el 15 de octubre de 1893, Luis Orione, un clérigo de 21 años, abrió un colegio para chicos pobres en el barrio San Bernardino. El 13 de abril de 1895, Luis Orione fue ordenado sacerdote y, al mismo tiempo, el Obispo impuso el hábito clerical a seis alumnos de su colegio. En poco tiempo, Don Orione abrió nuevas casas en Mornico Losana (Pavía), en Noto (Sicilia), en Sanremo, en Roma.
Dedicó su vida entera a amar y servir al Señor en los más humildes, en los más pobres y desposeídos. "Sólo la caridad salvará al mundo" fue la convicción que marcó su vida; una caridad necesaria y urgente para "llenar los surcos que el odio y el egoísmo han abierto en la tierra". Esta convicción lo llevó a fundar la Pequeña Obra de la Divina Providencia (1903), congregación que se extendió en su Italia natal y en tierras de misión, entre ellas Argentina.
A los veinte años de la fundación de los Hijos de la Divina Providencia, como en "una única planta con muchas ramas", el 29 de junio de 1915 dio inicio a la Congregación de las Pequeñas Hermanas Misioneras de la Caridad, animadas por el mismo carisma fundacional y, en el 1927, las Hermanas adoratrices Sacramentinas invidentes, a las que se añadirán después las Contemplativas de Jesús Crucificado.
Después de la primera guerra mundial (1914-1918) se multiplicaron las escuelas, colegios, colonias agrícolas, obras caritativas y asistenciales. Entre las obras más características, creó los "Pequeños Cottolengos", para los que sufren y los abandonados, surgidos en la periferia de las grandes ciudades como "nuevos púlpitos" desde los que hablar de Cristo y de la Iglesia, "faros de fe y de humanidad".
Don Orione visitó por primera vez Argentina entre 1921 y 1922, oportunidad en la que funda la comunidad orionita de Victoria (Buenos Aires). Muy devoto de la Virgen, promovió su devoción por todos los medios y, con el trabajo manual de sus clérigos, construyó los santuarios de la Virgen de la Guardia en Tortona y de la Virgen de Caravaggio en Fumo.
En 1934 regresa a la Argentina y durante tres años desarrolla una incansable tarea apostólica, pastoral y social.
"Tenemos que ser santos, pero no tales que nuestra santidad pertenezca sólo al culto de los fieles o quede sólo en la Iglesia, sino que trascienda y proyecte sobre la sociedad tanto esplendor de luz, tanta vida de amor a Dios y a los hombres que más que ser santos de la Iglesia seamos santos del pueblo y de la salvación social ", decía Don Orione.
En el invierno de 1940, intentando aliviar los problemas de corazón y pulmones que sufría, fue a la casa de Sanremo, aunque, como decía, "no es entre las palmeras donde deseo vivir y morir, sino entre los pobres que son Jesucristo". Después de tan sólo tres días, rodeado del afecto de sus hermanos, Don Orione falleció el 12 de marzo de 1940, suspirando "!Jesús! !Jesús! Voy".